中科院Cell子刊揭示癌症模块化特征

2018年12月07日 来源:

中科院Cell子刊揭示癌症模块化特征

生物通报道 来自中科院上海生命科学研究院计算生物学研究所的研究人员,开发出了一种无偏倚适应成簇(adaptive clustering)方法,综合分析了卵巢癌的基因组、表观基因组和转录组的全景图,由此揭示出了卵巢癌不良预后的潜在模块化特征。这一研究成果发表在8月8日的《Cell Reports》杂志上。

领导这一研究的是中科院上海生命科学研究院计算生物学研究所所长韩敬东(Jing-Dong Jackie Han)。其研究方向包括:生物络的结构、动态及其功能;利用功能基因组学数据,寻找疾病有关的基因及进一步研究其病理作用;探求遗传基因络中内在的安全稳定机制。

卵巢癌是第二常见及致病的妇科癌症,约占所有女性确诊癌症病例的3%,平均发病年龄大约是在63岁。不同于许多其他的癌症,卵巢癌预后较差,在近几十年里也没有显着的改善,5年生存率大约为47%。尽管给予相似的手术和辅助治疗,不同的患者结局可能会有很大的不同。当前还不是很清楚这种预后不良及异质性的潜在机制。

癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas,TCGA)收集了500多例卵巢浆液性腺癌(ovarian serous cystadenocarcinoma)的详细临床记录以及高通量异质数据,包括基因表达、体细胞突变、启动子DNA甲基化、microRNA (miRNA)表达和拷贝数变异(CAN)。从这些数据中,TCGA协会在高级别卵巢癌中发现了TP53、BRCA1/2和RB1等10个复发性体细胞突变,并鉴别出了4种与预后无关的转录亚型。他们证实,BRCA1/2突变和CCNE1扩增相互排斥与卵巢癌的预后相关。然而,直到现在,仍然不清楚是否存在具有不同的预后及独特的标志性危害因子的卵巢癌亚型。TCGA数据集为研究人员提供了独特的机会,通过分析所有这些高通量异质数据来揭示可区别不同预后亚型的标志性危害因子,确定可以解释这些不同预后的亚型特异性信号通路。

在这篇文章中,中科院的研究人员开发了一种无偏倚、适应成簇方法来综合分析卵巢癌全基因组基因表达、DNA甲基化、microRNA表达和拷贝数变异。揭示出了7种从前未分类的卵巢癌亚型,它们的平均存活时间有着显着的差异。随后,研究人员开发了一种算法揭示出了一些可区别这些癌症亚型的分子特征。令人惊讶的是,研究人员发现尽管预后良好的亚型似乎没有差别,但预后不良的癌症却明显显示出差异。一种亚型具有上皮间质转化特征和癌症标志性络,而另两种亚型则富集了以SRC和KRAS为中心的信号络。

这些研究数据揭示了一些可高度预测临床结局的分子特征,以及一些可通过亚型特异性治疗靶向的驱动基因。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Integrating Genomic, Epigenomic, and Transcriptomic Features Reveals Modular Signatures Underlying Poor Prognosis in Ovarian Cancer

Ovarian cancer has a poor prognosis, with different outcomes for different patients. The mechanism underlying this poor prognosis and heterogeneity is not well understood. We have developed an unbiased, adaptive clustering approach to integratively analyze ovarian cancer genome-wide gene expression, DNA methylation, microRNA expression, and copy number alteration profiles. We uncovered seven previously uncategorized subtypes of ovarian cancer that differ significantly in median survival time. We then developed an algorithm to uncover molecular signatures that distinguish cancer subtypes. Surprisingly, although the good-prognosis subtypes seem to have not been functionally selected, the poor-prognosis ones clearly have been. One subtype has an epithelialmesenchymal transition signature and a cancer hallmark network, whereas the other two subtypes are enriched for a network centered on SRC and KRAS. Our results suggest molecular signatures that are highly predictive of clinical outcomes and spotlight driver genes that could be targeted by subtype-specific treatments.

作者简介:

韩敬东

博士,原中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员,现任计算生物学所所长,博士生导师。

1991年获中国药科大学学士;1996年获Albert Einstein College of Medicine 博士;1997-1998年,为The Rockefeller University 博士后;1999-2002年,为IT软件工程师;2002-2004年,为Dana Farber Cancer Institute and Harvard Medical School博士后。2004年中国科学院"百人计划"入选者,2005年获得国家杰出青年科学基金。

研究方向是:  1. 研究生物络的结构, 动态及其功能。遗传基因的络由点(node) 和连接点的线(edge)组成。点包括蛋白质, 基因调节的元素和基因转录产物;而线是指实际的或遗传基因的相互作用。经过复杂的相互作用和逻辑操作,这些络动态地形成复杂的、合乎逻辑的线路, 进一步形成整体结构,从而执行细胞的各种功能。  2. 利用functional genomics的数据,寻找疾病有关的基因及进一步研究其病理作用。近已经产生了大量模型生物的 proteomics 和整体生物学数据,例如,酵母菌、线虫、果蝇的interactome、phenome、transcriptome,而且这些数据还在不断地向深度与广度方面延伸。同时,新类型的 proteomic 整体实验也不断加入,如promoterome、亚细胞定位、组织定位等。另一方面,这些方法已经开始应用于人类。对如何整合和挖掘这些大量原始数据提出了迫切要求。   3. 探求遗传基因络中内在的安全稳定机制。生物对单个遗传基因的干扰(perturbations)相当不敏感, 在大多数的情况下单一基因丢失并不造成生物的死亡。遗传基因通路的结构在基因敲除(knock-out)的情况下可能与正常状态下是不同的, 这意味着络有可塑性(plasticity)。  该研究组将利用data mining 的工具及络理论建立计算模型与提出工作假设,而后用整体生物学的手段证实与改进模型和假设。

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